Pétition-traitement-vitamine C : Jacqueline appuie cette pétition sur la base de plusieurs articles scientifiques récents

Par Jacqueline Lagacé

J’ignorais que circulait au Québec la pétition suivante « Traitement par perfusion de vitamine C au Québec » jusqu’à ce que des lecteurs de mon blogue réactualisent mon article intitulé « Le Pharmachien : pour comprendre ses tactiques » et que des médias rapportent les  graves menaces qu’Olivier Bernard a reçues, suite à la polémique qu’il avait lancée pour  discréditer la dite pétition.

Dans un premier temps,  je tiens à préciser que je désapprouve totalement le fait de proférer des menaces à l’encontre de qui que ce soit sous prétexte d’opinions divergentes, même si les opinions de cette personne sont critiquables et/ou erronées.

En second lieu, avant d’accorder crédit aux analyses du Pharmachien et d’affirmer que nous avons absolument besoin de cet individu pour informer de façon objective et éclairée les Québécois quant à ce qu’il considère comme des « fausses croyances »,  il serait impératif que les journalistes vérifient la crédibilité des affirmations de ce pharmacien auprès de sources sûres, soit des scientifiques  formés dans un domaine relié au sujet traité et qui sont au fait de la littérature scientifique récente.  Les Québécois ont droit de la part de leurs médias à une information scientifique juste et pertinente (ex. Découverte de  Radio-Canada) qui évite les biais et le burlesque, sans nécessairement être dépourvue d’humour; que dire d’un pharmacien qui s’attaque aux jus verts mais qui évite des sujets chauds dont il serait important de discuter tels les statines…

Les procédés du Pharmachien, suite à son émission sur les OGM, ont été analysés par la professeure chercheuse  Elisabeth Abergel, spécialisée en génie génétique et en études environnementales;  les conclusions de cette dernière se lisent comme suit: «Si le but du Pharmachien était de démystifier ce qu’est un OGM afin que le public soit plus au courant, je pense que c’est un échec total. Il a même à de nombreuses reprises repris les « mythes » véhiculés par l’industrie qui ne tiennent plus la route après 20 ans de commercialisation……  En fait, on se demande à qui s’adresse cette émission sur les OGM? Si son but était de fournir des informations utiles aux consommateurs québécois concernant leur alimentation, je pense que ceci n’a pas vraiment marché. Sous couvert d’objectivité scientifique, il est clair que les choix d’arguments et les biais véhiculés dans cette émission n’avaient pour but que de minimiser les incertitudes scientifiques/sociales/écologiques/politiques etc. entourant les OGM. https://www.vigilanceogm.org/articles/analyse-de-lepisode-ogm-du-pharmachien

Un lecteur vient tout juste de me poser la question suivante: Pourquoi est-ce permis (perfusion de vitamine C) dans d’autres provinces et pas au Québec? Tenons-nous à ce point à être une société distincte? Ou bien est-ce que le Collège des Médecins qui est si puissant?

La réponse c’est que le Collège des médecins contrôle totalement l’application de soins de santé au Québec grâce à l’article no 31 de la loi médicale.  Notre groupe  a justement présenté sur le site de l’Assemblée Nationale une pétition: Mise en pratique de la démarche de santé intégrative (Santé intégrative signifie la mise en place d’une collaboration véritable entre la médecine conventionnelle et les médecines complémentaires)  depuis le 25 février 2019.  Comme la solution proposée répond à nos problèmes communs et que l’union fait la force, plus nous serons nombreux à demander à nos gouvernants de modifier la loi médicale rétrograde et injuste du Québec, plus nous aurons de chances de réussir.  Pour prendre connaissance de cette pétition et la signer, cliquer sur: https://www.assnat.qc.ca/fr/exprimez-votre-opinion/petition/Petition-7651/index.html

Si vous voulez avoir accès au dossier complet concernant cette pétition, cliquer sur :https://www.jacquelinelagace.net , vous arrivez ainsi sur la page d’accueil et sous le titre À propos, se trouve le document complet.

Résultats de la recherche que j’ai effectuée suite à la controverse créée par le Pharmachien au sujet de la pétition « Traitement par perfusion de vitamine C au Québec ».  

Au départ, c’est  par simple curiosité que je suis allée consulter les articles scientifiques les plus récents au sujet de la pétition-perfusion de la vitamine C, soit ceux publiés uniquement entre les années 2017 et 2019.  Les articles que j’ai retenus traitaient de  la vitamine C à hautes doses en  relation avec la chimiothérapie, différentes formes de cancers,  le système immunitaire et même un article sur l’effet antidépresseur possible de ce traitement.

Je dois dire que la littérature sur le sujet s’est avérée généreuse et que j’ai dû limiter mes choix.   Comme la vitamine C ne peut pas être brevetée, les articles ont été  apparemment écrits par des chercheurs indépendants qui visaient avant tout à trouver de meilleurs traitements pour les patients.

La pétition ayant été signée par près de 120,000 individus, il m’est apparu approprié de rendre accessibles  les 10 résumés qui m’ont semblé les plus pertinents à propos des bienfaits potentiels de la perfusion à hautes doses de vitamine C dans le contexte du cancer.  J’ai traduit en français (en graphie italique) certaines parties plus facilement compréhensibles et pertinentes pour le public visé.  Vitamine C = Acide ascorbique = ascorbate

Je tiens à préciser que les phénomènes positifs décrits dans les résumés d’articles très récents recensés ci-après ne sont plus seulement du domaine de l’hypothèse.  Il s’agit d’observations répétées et dont les mécanismes sont maintenant partiellement expliqués. Raison de plus pour accélérer la recherche dans ce domaine.

Conséquemment, il n’est plus acceptable d’affirmer que les bienfaits ressentis par les personnes qui ont reçu ce genre de traitement est le fruit de leur imagination.  Naturellement, comme aucun traitement, quel que soit sa nature, n’est jamais efficace chez tous les individus compte tenu de multiples facteurs : génétiques, modes de vie, infections, etc, il est normal et courant qu’un certain pourcentage d’individus ne réponde pas au traitement.  Ce n’est pas une raison pour qualifier de placébo ce type de traitement chez ceux et celles qui affirment éprouver une amélioration de leur condition de santé lorsqu’ils le reçoivent. C’est une question de respect et de justice.

Jacqueline Lagacé, Ph.D.     

 Résumés de 10 articles

1) Molecules. 2019 Jan 28;24(3). pii: E453. doi: 10.3390/molecules24030453.

Vitamin C as a Modulator of the Response to Cancer Therapy.

Blaszczak W¹, Barczak W^2,3, Masternak J⁴, Kopczyński P⁵, Zhitkovich A⁶, Rubiś B⁷.

Abstract

Ascorbic acid (vitamin C) has been gaining attention as a potential treatment for human malignancies. Various experimental studies have shown the ability of pharmacological doses of vitamin C alone or in combinations with clinically used drugs to exert beneficial effects in various models of human cancers. (L’acide ascorbique (vitamine C) attire de plus en plus l’attention en tant que traitement potentiel des tumeurs malignes chez l’homme. Diverses études expérimentales ont montré l’aptitude de doses pharmacologiques de vitamine C, seules ou en association avec des médicaments utilisés en clinique, à exercer des effets bénéfiques sur différents modèles de cancers chez l’homme.)

Cytotoxicity of high doses of vitamin C in cancer cells appears to be related to excessive reactive oxygen species generation and the resulting suppression of the energy production via glycolysis. A hallmark of cancer cells is a strongly upregulated aerobic glycolysis, which elevates its relative importance as a source of ATP (Adenosine 5′-triphosphate). Aerobic glycolysis is maintained by a highly increased uptake of glucose, which is made possible by the upregulated expression of its transporters, such as GLUT-1, GLUT-3, and GLUT-4. These proteins can also transport the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbate, permitting its preferential uptake by cancer cells with the subsequent depletion of critical cellular reducers as a result of ascorbate formation. Ascorbate also has a potential to affect other aspects of cancer cell metabolism due to its ability to promote reduction of iron(III) to iron(II) in numerous cellular metalloenzymes. Among iron-dependent dioxygenases, important targets for stimulation by vitamin C in cancer include prolyl hydroxylases targeting the hypoxia-inducible factors HIF-1/HIF-2 and histone and DNA demethylases. Altered metabolism of cancer cells by vitamin C can be beneficial by itself and promote activity of specific drugs. (La modification du métabolisme des cellules cancéreuses par la vitamine C peut être bénéfique en soi et favoriser l’activité de médicaments spécifiques).

2) Front Physiol. 2018 Jul 3;9:809. doi: 10.3389/fphys.2018.00809. eCollection 2018.

Potential Mechanisms of Action for Vitamin C in Cancer: Reviewing the Evidence.

Vissers MCM, Das AB

Abstract

Whether vitamin C (ascorbate) has a role to play as an anti-cancer agent has been debated for decades. Ascorbate has been used by cancer patients in an unregulated environment, either as a dietary supplement or in pharmacological doses administered by infusion, with numerous reports of clinical benefit, but in the absence of rigorous clinical trial data. The design of appropriate clinical trials has been hindered by a lack of understanding of the mechanism(s) of action that would inform the choice of effective dose, timing of administration and likely responsive cancer models. More recently, expanded understanding of the biological activities of ascorbate has led to a number of plausible hypotheses for mechanisms of anti-cancer activity. (Plus récemment, une compréhension accrue des activités biologiques de l’ascorbate a conduit à un certain nombre d’hypothèses plausibles sur les mécanismes de l’activité anticancéreuse).  Prominent among these are the generation of significant quantities of hydrogen peroxide by the autoxidation of supra-physiological concentrations of ascorbate (la production de quantités importantes de peroxyde d’hydrogène par des concentrations supra-physiologiques d’ascorbate…, la production de peroxyde d’hydrogène étant  supposée générer un stress oxydatif qui cible de préférence les cellules cancéreuses) and stimulation of the 2-oxoglutarate-dependent dioxygenase family of enzymes (2-OGDDs) that have a cofactor requirement for ascorbate. Hydrogen peroxide generation is postulated to generate oxidative stress that preferentially targets cancer cells. The 2-OGDDs include the hydroxylases that regulate the hypoxic response, a major driver of tumor survival, angiogenesis, stem cell phenotype and metastasis, and the epigenetic histone and DNA demethylases. The latter are of particular interest, with recent studies suggesting a promising role for ascorbate in the regulation of the ten-eleven translocase (TET) DNA demethylases in hematological cancers. Support for these proposed mechanisms has come from many in vitro studies, and xenograft animal models have consistently shown an anti-cancer effect of ascorbate administration. (Des études récentes suggèrent un rôle prometteur pour l’ascorbate dans la régulation des ADN déméthylases de la translocase (TET) 10-11 dans les cancers hématologiques. De nombreuses études in vitro ont soutenu ces mécanismes proposés, et des modèles animaux utilisant de la xénogreffe ont démontré de manière constante un effet anticancéreux de l’administration d’ascorbate).   However, decisive evidence for any particular mechanism(s) of action is not yet available from an in vivo setting. With a number of early phase clinical trials currently underway, evidence for potential mechanism(s) of action is required to inform the most appropriate study design and choice of cancer model. Hopefully such information will result in sound clinical data that will avert adding any further controversy to this already contentious debate.

3) Blood Cells Mol Dis. 2018 Mar;69:57-64. doi: 10.1016/j.bcmd.2017.09.005. Epub 2017 Sep 21.

Mechanisms of anti-cancer effects of ascorbate: Cytotoxic activity and epigenetic modulation.

Mastrangelo D¹, Pelosi E², Castelli G², Lo-Coco F³, Testa U⁴.

Abstract

Vitamin C (Vit C or Ascorbate) is essential for many fundamental biochemical processes. Vit C is an essential nutrient with redox functions at normal physiologic concentrations. The main physiologic function of this vitamin is related to its capacity to act as a co-factor for a large family of enzymes, (La fonction physiologique principale de la vitamine C est liée à sa capacité à agir comme cofacteur pour une grande famille d’enzymes)  collectively known as Fe and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases. It also modulates epigenetic gene expression through the control of TET enzymes activity. Vit C also has several biological properties allowing to restore the deregulated epigenetic response observed in many tumors. High-dose Vit C has been investigated as a treatment for cancer patients since the 1969. Pharmacologic ascorbate acts as a pro-drug for hydrogen peroxide formation (H₂O₂) and, through this mechanism, kills cancer cells. To achieve high in vivo concentrations, Ascorbate must be injected by i.v. route. (L’association de l’enzyme et de la vitamine C  module également l’expression des gènes épigénétiques via le contrôle de l’activité des enzymes TET. La Vit C possède également plusieurs propriétés biologiques permettant de restaurer la réponse épigénétique dérégulée observée dans de nombreuses tumeurs. La vitamine C à forte dose a été étudiée en tant que traitement pour les patients cancéreux depuis 1969. L’ascorbate pharmacologique agit comme un précurseur du médicament pour la formation de peroxyde d’hydrogène (H2O2) et tue les cellules cancéreuses par ce mécanisme. Pour atteindre des concentrations in vivo élevées, l’ascorbate doit être injecté par voie intraveineuse).          Initial clinical studies of Ascorbate cancer treatment have provided encouraging results, not confirmed in subsequent studies. Recent clinical studies using i.v. injection of high-dose Ascorbate have renewed the interest in the field, showing that significant anti-tumor activity. Pre-clinical studies have led to identify tumors sensitive to Ascorbate that could potentially benefit from this treatment either through an epigenetic modulator effect or through tumor killing by oxidative stress. (Les premières études cliniques sur le traitement du cancer à l’ascorbate ont donné des résultats encourageants, non confirmés par les études ultérieures. Des études cliniques récentes utilisant i.v. l’injection d’ascorbate à forte dose ont renouvelé l’intérêt pour le terrain, montrant cette activité antitumorale importante. Des études précliniques ont permis d’identifier des tumeurs sensibles à l’ascorbate qui pourraient potentiellement bénéficier de ce traitement, soit par effet modulateur épigénétique, soit par destruction de la tumeur par le stress oxydatif).

4) Biochem Soc Trans. 2018 Oct 19;46(5):1147-1159. doi: 10.1042/BST20180169. Epub 2018 Oct 8.

Vitamin C and immune cell function in inflammation and cancer.

Ang A¹, Pullar JM², Currie MJ¹, Vissers MCM³

Abstract

Vitamin C (ascorbate) is maintained at high levels in most immune cells and can affect many aspects of the immune response. Intracellular levels generally respond to variations in plasma ascorbate availability, and a combination of inadequate intake and increased turnover during severe stress can result in low plasma ascorbate status. Intracellular ascorbate supports essential functions and, in particular, acts as an enzyme cofactor for Fe- or Cu-containing oxygenases. Newly discovered enzymes in this family regulate cell metabolism and epigenetics, and dysregulation of their activity can affect cell phenotype, growth and survival pathways, and stem cell phenotype. (L’ascorbate intracellulaire soutient les fonctions essentielles et, en particulier, agit comme un cofacteur enzymatique pour les oxygénases contenant du Fe ou du Cu. Les enzymes récemment découvertes dans cette famille régulent le métabolisme cellulaire et l’épigénétique, et une dysrégulation de leur activité peut affecter le phénotype cellulaire, les voies de croissance et de survie et le phénotype de cellules souches).

This brief overview details some of the recent advances in our understanding of how ascorbate availability can affect the hydroxylases controlling the hypoxic response and the DNA and histone demethylases. These processes play important roles in the regulation of the immune system, altering cell survival pathways, metabolism and functions. (Ces processus jouent un rôle important dans la régulation du système immunitaire, modifiant les voies de survie, le métabolisme et les fonctions des cellules).

5) EBioMedicine. 2017 Apr;18:41-49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.011. Epub 2017 Feb 16.

Multiple Myeloma Tumor Cells are Selectively Killed by Pharmacologically-dosed Ascorbic Acid.

Xia J¹, Xu H², Zhang X³, Allamargot C⁴, Coleman KL², Nessler R⁴, Frech I², Tricot G⁵, Zhan F⁶.

Abstract

High-dose chemotherapies to treat multiple myeloma (MM) can be life-threatening due to toxicities to normal cells and there is a need to target only tumor cells and/or lower standard drug dosage without losing efficacy. We show that pharmacologically-dosed ascorbic acid (PAA), in the presence of iron, leads to the formation of highly reactive oxygen species (ROS) resulting in cell death. PAA selectively kills CD138⁺ MM tumor cells derived from MM and smoldering MM (SMM) but not from monoclonal gammopathy undetermined significance (MGUS) patients. PAA (acide ascorbique) alone or in combination with melphalan inhibits tumor formation in MM xenograft mice. This study shows PAA efficacy on primary cancer cells and cell lines in vitro and in vivo. (L’acide ascorbique (PAA) seule ou en association avec le melphalan inhibe la formation de tumeurs chez les souris atteintes de xénogreffe MM. Cette étude montre l’efficacité du PAA sur les cellules cancéreuses primaires et les lignées cellulaires in vitro et in vivo)

6) Int J Mol Sci. 2018 Sep 13;19(9). pii: E2752. doi: 10.3390/ijms19092752.

Ascorbic Acid in Colon Cancer: From the Basic to the Clinical Applications.

El Halabi I¹, Bejjany R², Nasr R³, Mukherji D⁴, Temraz S⁵, Nassar FJ⁶, El Darsa H⁷, Shamseddine A⁸.

Abstract

Given the safety and potential benefits of intravenous ascorbic acid (AA) administration in cancer patients, there is merit in further exploring this therapeutic concept. In this review, we discuss the potential benefits of intravenous AA administration on colorectal cancer and we specifically focus on its effect on glycolysis in mutant and wild type RAS. We perform a PubMed and Ovid MEDLINE search using ascorbic acid, intravenous vitamin C, KRAS mutation, BRAF mutation and colorectal cancer (CRC) as keywords. At the cellular level, colorectal cancer cells undergo a metabolic shift called the Warburg effect to allow for more glucose absorption and utilization of glycolysis. This shift also allows AA to enter which leads to a disruption in the Warburg effect and a shutdown of the downstream KRAS pathway in mutated KRAS colon cancer cells. At the clinical level, AA is associated with tumour regression in advanced disease and improved tolerability and side effects of standard therapy. Based on these findings, we conclude that further clinical trials are needed on a larger scale to examine the therapeutic benefits of AA in colon cancer.( Au niveau clinique, (les AA) l’administration intraveineuse de la vitamine C est  associée  à la régression tumorale dans les maladies avancées et à une tolérance améliorée et aux effets secondaires du traitement standard. Sur la base de ces résultats, nous concluons que d’autres essais cliniques sont nécessaires à plus grande échelle pour examiner les avantages thérapeutiques des AA dans le cancer du côlon).

7) Nutrients. 2017 Nov 3;9(11). pii: E1211. doi: 10.3390/nu9111211.

Vitamin C and Immune Function.

Carr AC¹, Maggini S².

Abstract

Vitamin C is an essential micronutrient for humans, with pleiotropic functions related to its ability to donate electrons. It is a potent antioxidant and a cofactor for a family of biosynthetic and gene regulatory enzymes. Vitamin C contributes to immune defense by supporting various cellular functions of both the innate and adaptive immune system. (La vitamine C contribue à la défense immunitaire en soutenant diverses fonctions cellulaires du système immunitaire inné et adaptatif).  Vitamin C supports epithelial barrier function against pathogens and promotes the oxidant scavenging activity of the skin, thereby potentially protecting against environmental oxidative stress. Vitamin C accumulates in phagocytic cells, such as neutrophils, and can enhance chemotaxis, phagocytosis, generation of reactive oxygen species, and ultimately microbial killing. It is also needed for apoptosis (La vitamine C s’accumule dans les cellules phagocytaires, telles que les neutrophiles, et peut améliorer la chimiotaxie, la phagocytose, la génération d’espèces réactives de l’oxygène et, à terme, la destruction microbienne. Il est également nécessaire pour l’apoptose) and clearance of the spent neutrophils from sites of infection by macrophages, thereby decreasing necrosis/NETosis and potential tissue damage. The role of vitamin C in lymphocytes is less clear, but it has been shown to enhance differentiation and proliferation of B- and T-cells, likely due to its gene regulating effects. Vitamin C deficiency results in impaired immunity and higher susceptibility to infections. In turn, infections significantly impact on vitamin C levels due to enhanced inflammation and metabolic requirements. Furthermore, supplementation with vitamin C appears to be able to both prevent and treat respiratory and systemic infections.  (Une carence en vitamine C entraîne une déficience de l’immunité et une susceptibilité accrue aux infections. À leur tour, les infections ont un impact significatif sur les niveaux de vitamine C en raison d’une inflammation accrue et de besoins métaboliques plus importants. En outre, une supplémentation en vitamine C semble pouvoir à la fois prévenir et traiter les infections respiratoires et systémiques).  Prophylactic prevention of infection requires dietary vitamin C intakes that provide at least adequate, if not saturating plasma levels (i.e., 100-200 mg/day), which optimize cell and tissue levels. In contrast, treatment of established infections requires significantly higher (gram) doses of the vitamin to compensate for the increased inflammatory response and metabolic demand. (le traitement d’infections établies nécessite des doses nettement plus élevées (en grammes) de la vitamine pour compenser l’augmentation de la réponse inflammatoire et de la demande métabolique).

8) J Biochem Mol Toxicol. 2018 Sep;32(9):e22176. doi: 10.1002/jbt.22176. Epub 2018 Jul 10.

Juglone-ascorbic acid synergy inhibits metastasis and induces apoptotic cell death in poorly differentiated thyroid carcinoma by perturbing SOD and catalase activities. (La synergie acide juglone-ascorbique inhibe les métastases et induit la mort cellulaire apoptotique dans les carcinomes thyroïdiens peu différenciés en perturbant les activités de la SOD et de la catalase).

Gaikwad S^1,2, Chakraborty A^1,2, Salwe S³, Patel V³, Kulkarni S^1,2, Banerjee S^1,2.

Abstract

Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) requires more innovative approaches as the current regimes for therapy are inadequate, also most anticancer drugs cause general suppression of physiological functions. (la plupart des médicaments anticancéreux entraînent une suppression générale des fonctions physiologiques).  However, therapy with limited nontarget tissue damage is desirable. In the present study, we show prooxidant ability of ascorbic acid, which enhances cytotoxicity induced by juglone. We decipher that juglone-ascorbate combination induces reactive oxygen species-mediated apoptosis leading to cell death in ARO cell line originated from ATC. (Nous décodons que la combinaison juglone-ascorbate induit une apoptose induite par les espèces d’oxygène réactives conduisant à la mort cellulaire dans la lignée ARO issue de l’ATC).  This combination also affects enzyme activity of catalase, glutathione reductase, and superoxide dismutase destabilizing redox balance in cell and thereby making juglone effective at a lower dose. We also show that juglone-ascorbate combination suppresses cell migration, invasion, and expression of tumor-promoting, and angiogenic genes in ARO cell line,  (Nous montrons également que la combinaison juglone-ascorbate supprime la migration cellulaire, l’invasion et l’expression de gènes promoteurs de tumeurs et angiogéniques dans la lignée cellulaire ARO) thereby disrupting epithelial-mesenchymal transition ability of the cells. Overall, we show that ascorbic acid increases cytotoxic potency of juglone through redox cycling when used in synergy.

9) Front Oncol. 2018 Nov 30;8:574. doi: 10.3389/fonc.2018.00574. eCollection 2018.

The Association Between Ascorbate and the Hypoxia-Inducible Factors in Human Renal Cell Carcinoma Requires a Functional Von Hippel-Lindau Protein.

Wohlrab C¹, Vissers MCM², Phillips E¹, Morrin H^1,3, Robinson BA^1,4, Dachs GU¹.

Abstract

Hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) drive angiogenesis and cancer cell growth, contributing to an aggressive tumor phenotype. HIF-α protein levels and activity are controlled at the post-translational level by HIF hydroxylases. Hydroxylated HIF-α is recognized by the von Hippel Lindau (VHL) tumor suppressor and targeted for degradation. The HIF hydroxylases are members of the iron and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases, which require ascorbate as cofactor for activity. Clear cell renal cell carcinomas (ccRCC) harbor mutations in the VHL gene, whereas papillary RCC (pRCC) have a functional VHL. These natural occurring VHL variants in RCC enable the testing, in clinical samples, of the hypothesis that ascorbate modulates HIF-α levels through its role as a cofactor for the HIF hydroxylases. We measured ascorbate, HIF-1α, and HIF-2α protein and HIF downstream targets BNIP3, CA9, cyclin D1, GLUT1, and VEGF (combined to generate the HIF pathway score) in VHL-defective ccRCC (n = 73) and VHL-proficient pRCC human tumor tissue (n = 41). HIF and ascorbate levels were increased in ccRCC and pRCC tumors compared to matched renal cortex. HIF-1 and total HIF pathway activation scores were decreased with higher ascorbate in pRCC tumors (Spearman r = -0.38, p < 0.05 and r = -0.35, p < 0.05). This was not evident for ccRCC tumors. In mechanistic studies in vitro, ascorbate influenced HIF-1 activity in VHL-proficient, but not VHL-defective ccRCC cells. Our results indicate that ccRCC, which lacks a functional VHL, does not respond to ascorbate-mediated modulation of the HIF response. This contrasts with the demonstrated association between ascorbate content and the HIF pathway observed in pRCC and other tumors with a functional VHL. The results support a role for ascorbate as a modulator of HIF activity and tumor aggression in cancer types with a functional hypoxic response. (Les résultats confirment le rôle de l’ascorbate en tant que modulateur de l’activité HIF (facteurs induisant l’hypoxie) et de l’agression tumorale dans les types de cancer à réponse hypoxique fonctionnelle).

10)  Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2018 Feb;391(2):169-176. doi: 10.1007/s00210-017-1446-4. Epub 2017 Dec 8.

Evidence for the involvement of opioid system in the antidepressant-like effect of ascorbic acid.

Moretti M¹, Ribeiro CM², Neis VB², Bettio LEB², Rosa PB², Rodrigues ALS².

Abstract

Considering the involvement of the opioid system in major depressive disorder (MDD), mainly concerning refractory MDD, and the evidence that ascorbic acid may exert a beneficial effect for the treatment of this disorder, this study investigated the involvement of the opioid system in the antidepressant-like effect of ascorbic acid (Compte tenu de l’implication du système opioïde dans le trouble dépressif majeur (DMD), principalement en ce qui concerne le MDD réfractaire, et de la preuve que l’acide ascorbique peut avoir un effet bénéfique sur le traitement de ce trouble, cette étude a examiné l’implication du système opioïde dans l’effet antidépresseur de l’acide ascorbique) in the tail suspension test (TST). Treatment of Swiss mice with the non-selective opioid receptor antagonist naloxone (1 mg/kg, i.p.) prevented the reduced immobility time caused by ascorbic acid (1 mg/kg, p.o.) in the TST. Additionally, administration of the selective μ1-opioid receptor antagonist, naloxonazine (10 mg/kg, i.p.), also abolished the antidepressant-like action of the same dose of ascorbic acid in the TST. We also investigated the possible relationship between the opioid system and NMDA receptors in the mechanism of action of ascorbic acid or ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) in the TST. Treatment of mice with naloxone (1 mg/kg, i.p.) blocked the synergistic antidepressant-like effect of ascorbic acid (0.1 mg/kg. p.o.) and MK-801 (0.001 mg/kg, p.o., a non-competitive NMDA receptor antagonist) in the TST. Combined administration of ketamine and MK-801 induced a synergistic antidepressant-like action, and naloxone partially abolished this effect. Our results indicate that the antidepressant-like effect of ascorbic acid in the TST appears to be dependent on the activation of the opioid system, (Nos résultats indiquent que l’effet antidépresseur de l’acide ascorbique dans le TCT semble dépendre de l’activation du système opioïde),  especially μ1-opioid receptors, which might be an indirect consequence of NMDA receptor inhibition elicited by ascorbic acid administration)