Le cancer et les maladies inflammatoires chroniques : avancées scientifiques (génome, épigénome, environnement, inflammation)

Le cancer et les  maladies inflammatoires  chroniques : avancées concernant l’influence du  génome,  de l’épigénome, des  facteurs environnementaux et de l’inflammation   dans  le  développement  de ces maladies.

Par Jacqueline Lagacé, Ph.D.

1.   Brève revue de l’organisation  du génome

Le  génome porte  l’ensemble du matériel génétique d’un individu;  c’est l’acide désoxyribonucléique (ADN) qui en est le support et c’est la séquence  des nucléotides, dont les bases azotées en sont l’alphabet (adénine thymine, cytosine, guanine) qui  constituent le code  responsable de nos caractéristiques héréditaires.  Le génome contient des  séquences codantes   qui permettent de traduire les données des nucléotides sous forme de protéines par l’intermédiaire de l’acide ribonucléique(ARN) (laquelle  comporte les mêmes bases azotées que l’ADN à l’exception de la thymine qui est remplacée par l’uracile).  Le génome est constitué également par des séquences non-codantes qui jouent un rôle important dans le contrôle de l’expression génétique.

Dans le noyau des cellules eucaryotes (par opposition aux cellules moins évoluées comme les bactéries procaryotes), les  chromosomes  qui supportent le  génome sont présents  sous la forme de chromatine.  La chromatine  est constituée par l’association d’ADN, d’ARN et de protéines.    Les principales protéines de la chromatine sont des  histones qui se présentent groupées sous forme de  disques.  L’ADN est enroulé autour des histones comme un fil autour d’une bobine formant ainsi des structures compactes appelées nucléosomes, lesquels constituent les unités de base de la chromatine.  Lorsque la chromatine est compactée,  l’ADN est inactif et ne peut être copié. La chromatine doit être sous forme décompactée, suite à la désorganisation des histones, pour être copiée et permettre  l’expression génétique  de l’ADN .

Une  partie du génome est représentée par l’épigénome,  ce qui signifie au-dessus du génome.   C’est  l’épigénome qui serait responsable  de la plasticité  phénotypique* qui permet à  un organisme d’exprimer  certaines  caractéristiques (positives ou négatives) dues à  l’influence de l’environnement.  La science de l’épigénétique étudie comment  des facteurs environnementaux  peuvent induire  des changements phénotypiques  qui  s’inscrivent au niveau des gènes et  qui peuvent être  transmissibles aux générations suivantes.

*phénotype, caractéristiques observable d’un individu, exe. : caractéristiques anatomiques, morphologiques, physiologiques.

2.  La théorie de l’évolution de Darwin mise à mal par l’épigénétique

En se basant sur la théorie de l’évolution élaborée par Darwin, on a longtemps accepté comme vérité immuable que l’information génétique pouvait  circuler uniquement à partir  de l’ADN  pour s’exprimer  par la suite sous forme de phénotype.   Il était convenu  que  la transmission des caractéristiques héréditaires  ( transmissibles selon les lois de Mendel)  était  uniquement  contrôlée  par la séquence des  nucléotides de l’ADN.  Une autre pierre angulaire de la théorie de l’évolution était que l’information héréditaire, qui se transmet sur ​​les chromosomes, n’était  modifiée  que de façon aléatoire ,  c.à.d. sans direction particulière,  à la suite de  mutations apparues au hasard.  Selon la  théorie élaborée par Darwin, c’est   la sélection naturelle qui déterminait  si tel phénotype particulier  était  conservé ou non,  selon que les mutations apparues étaient  favorables ou non à la survie.  Cette base fondamentale de la biologie moderne est actuellement mise à mal par l’épigénétique :  au cours des  dernières décennies, cette science  a permis de démontrer   que de   l’information génétique pouvait  circuler dans le sens inverse.   Cela signifie qu’au cours de la vie d’un individu,  des  facteurs environnementaux  peuvent  provoquer  des  modifications phénotypiques  qui   peuvent  affecter  la structure et/ou le fonctionnement  de l’ADN.  Ces  modifications, qui  sont potentiellement  transmissibles  aux générations suivantes, ne modifient  pas  toutefois, la  séquence des  nucléotides de l’ADN  et pourraient   en général  être réversibles (« reprogrammables » en fonction des conditions du milieu et du  type cellulaire impliqué (1)

La régulation épigénétique joue un rôle pivot dans le développement et la différentiation de toutes les cellules d’un organisme ayant la même séquence d’ADN.  Les changements épigénétiques sont donc à la base du développement normal des cellules tout en pouvant être également impliqués dans le développement de  maladies. Parce que les changements épigénétiques sont responsables de la grande plasticité des cellules, ces dernières peuvent   changer leur comportement en réponse à des signaux internes ou externes de l’environnement (2).

3. Les interactions entre l’épigénome et les facteurs  de l’environnement.  

De nombreux travaux de recherche ont permis de démontrer que les mécanismes épigénétiques peuvent être influencés par des facteurs de l’environnement (alimentation, stress, température, infections, produits chimiques,  histoire personnelle, etc),  ce qui peut se traduire par des modifications de  la chromatine et  affecter  l’expression des gènes, donc  leur fonctionnement. L’altération de  l’information héréditaire se produit par l’intermédiaire  de modifications chimiques qui se superposent au génotype sans toutefois modifier  la séquence primaire des nucléotides de l’ADN. Les principaux mécanismes de  régulation épigénétique de la chromatine  sont la  méthylation de l’ADN, l’acétylation, la déacétylation, la méthylation et la phosphorylation des histones ainsi que  l’intervention de  petites molécules d’ARN non codantes (ncRNAs).  Parmi ces dernières, les  microARNs (miARNs) jouent un rôle important en induisant  un remodelage de la chromatine ce qui suggère  que la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et les miARNs  travailleraient  de concert pour contrôler  l’expression des gènes.

La méthylation  de l’ADN empêche généralement la transcription des gènes mais il peut y avoir  des conditions particulières qui permettent également d’ activer les facteurs de transcriptions des gènes.  En fait, le profil de méthylation de l’ADN est spécifique à chaque cellule et  type de tissu chez les mammifères.  Le statut épigénétique de chaque région méthylée de l’ADN  est régulé par les différentes enzymes impliquées dans les processus de méthylation de l’ADN, et les autres  mécanismes chimiques contrôlant les histones et les miARNs.   La   méthylation d’une histone pourra avoir  un effet activateur ou inhibiteur de l’expression des gènes en fonction  des acides aminés impliqués alors que l’acétylation des histones aura nécessairement un effet activateur réduisant les charges positives de celle-ci, ce qui entraîne  sa désorganisation permettant ainsi l’accès à l’ADN.    Les variations épigénétiques sont potentiellement sensibles aux apports  de l’environnement.  Les  miARNs,  moduleraient la plupart des processus cellulaires et seraient essentiels à  la régulation post transcriptionnelle des gènes dans le développement normal des cellules. De plus, des évidences suggèrent fortement  que les miRNAs peuvent être  impliqués dans l’initiation et la progression de  maladies chroniques y compris  le cancer (5,6, 7; 8).

4-  Des changements nutritionnels peuvent provoquer des modifications épigénomiques.

Nos gènes et les facteurs de l’environnement, tels notre style de vie, sont des facteurs qui déterminent notre risque de développer des maladies chroniques au cours de notre vie. De nombreux travaux de recherche dans le domaine de l’épigénétique ont permis au cours des dernières décennies, de mettre en lumière, du moins en partie, comment l’environnement, particulièrement durant les  périodes de développement de l’enfant (mais pas exclusivement), joue  un rôle clé déterminant sur notre susceptibilité à développer des maladies chroniques au cours de notre vie adulte ( 9).

Un excellent  exemple  qui démontre comment la diète peut altérer le phénotype d’un être vivant est celui des abeilles.  Les larves femelles, nourries selon différentes diètes vont se développer,  soit en des  abeilles  travailleuses stériles  ou soit en des abeilles reines fertiles, même si  ces insectes  sont génétiquement identiques (10).   Ces orientations différentes de développement influencées par l’alimentation sont dues à la méthylation  de leur ADN,  aux  modifications des histones et à l’action de miARNs, qui sont des mécanismes  intimement liés.

Les premiers travaux de recherche démontrant qu’il existe une association entre la qualité de l’environnement en début de vie et le risque accru de développer à l’âge adulte des maladies chroniques telles  par exemple des maladies cardio-vasculaires remontent à 1977 (11).  Par la suite, de nombreuses études épidémiologiques ont démontré  la présence d’une association entre un faible poids à la naissance et le risque de développer des maladies cardio-vasculaires à l’âge adulte.  Ces études montrent de plus que le faible poids à la naissance est associé à  un risque accru d’obésité, d’hypertension et de diabète mellitus de type 2 (12).  Des études  particulièrement évidentes à ce sujet sont celles  qui ont affecté la période périnatale d’enfants au cours de la famine survenue durant l’hiver 1944, aux Pays-Bas.  Ces  études ont  montré que les individus dont les mères ont été exposées à la famine durant la période entourant la conception et durant le premier trimestre de la grossesse,  même s’ils n’ont pas  présenté un poids réduit à la naissance, comparativement aux individus non exposés à la famine,  ont présenté à l’âge adulte un risque accru d’obésité  et de maladies cardio-vasculaires.  Un second volet de cette étude a  montré  que les individus dont les mères avaient été exposées à la famine durant les derniers stages de la gestation,  présentaient un poids réduit à la naissance et avaient  montré à l’âge adulte,  une incidence accrue de résistance à l’insuline (moins de sensibilité donc augmentation exagérée de sécrétion d’insuline) et à l’hypertension (13, 14). Il a été également observé dans une cohorte d’Indiens Nord Américains qu’une alimentation maternelle de piètre qualité était associée à un risque accru d’augmentation du risque de développer un diabète de type 2 sur plusieurs générations ( 15).

Toutefois, ce n’est pas seulement une sous-alimentation qui a des effets à long terme sur le phénotype des individus ainsi affectés.  Une suralimentation durant les premières années de  vie a été également associée à une augmentation de la susceptibilité à développer des  maladies métaboliques plus tard au cours de la vie (16, 17, 18). Une association entre l’obésité maternelle durant la grossesse et l’obésité des enfants a également été observée (19).  Une alimentation inadéquate  du jeune enfant peut également  avoir une influence déterminante sur la santé de l’adulte en raison de son  impact sur le développement et le fonctionnement  du microbiome intestinal.   Ainsi, une  flore intestinale déséquilibrée au début de la vie semble nuire au développement et au  fonctionnement normal du système  immunitaire ainsi qu’à  l’état de santé globale des individus au cours de leur vie.  De plus, lorsque  la colonisation de l’intestin du nourrisson avec des bactéries commensales (bonnes bactéries) est  retardée ou encore lorsqu’il y a altération du profil du microbiome, ces phénomènes ont été associés à un risque accru de développer  des maladies chroniques d’origine immunitaire telles que les allergies et les maladies auto-immunes plus tard au cours de la vie (20, 21).  Des observations suggèrent que les probiotiques  ont le potential de restaurer l’équilibre intestinal du microbiome, ce qui pourrait être efficace pour prévenir le développement de maladies chroniques d’origine immunitaire (22).  Un probiotique est un microorganisme vivant qui  lorsqu’administré en quantité suffisante  confère des bénéfices à la santé de l’hôte.  Récemment, des études sur les mécanismes épigénétiques induits par des probiotiques  ont suggéré que les effets bénéfiques  qu’ils exercent sur la santé pouvaient  être en lien avec  la production de chaînes courtes d’acides gras qui circulent entre l’intestin et les  tissus périphériques ( 22, 23).  En raison de la plasticité des marqueurs épigénétiques et de leurs réponses aux facteurs alimentaires, on peut penser que des modifications alimentaires bien ciblés pourraient permettre d’améliorer des maladies chroniques.

5.  L’importance des phénomènes inflammatoires dans le développement et la croissance des cancers.

Traditionnellement, le cancer  était  défini  par des  altérations  de la physiologie cellulaire normale, soit :  a) une croissance cellulaire  incontrôlée, b) l’immortalité des cellules cancéreuses, c)  l’évasion de l’apoptose (apoptose : mort cellulaire programmée destinée à éliminer les cellules anormales),   d) la capacité d’envahir d’autres tissus (ex. métastases).  Récemment, deux caractéristiques supplémentaires ont dues être ajoutées, soit :  e) les  phénomènes inflammatoires et f) l’altération du métabolisme cellulaire (24, 25).

Il est important de faire la distinction entre les cancers qui affectent les enfants et ceux qui affectent les adultes.  Chez les enfants, les cancers se développent apparemment à partir d’une combinaison entre des mutations génétiques héritées visant la séquence des nucléotides de  l’ADN  et des altérations génétiques  acquises durant l’expansion cellulaire rapide au cours de  l’embryogénèse.  Chez les enfants, le cancer est rarement associé à des infiltrations de cellules immunitaires. Ceci est en accord avec l’idée qu’un micro-environnement inflammatoire ne contribue pas habituellement aux cancers pédiatriques (26).

Contrairement à ce qui est observé chez les enfants, on sait maintenant que le cancer chez les adultes est habituellement précédé par une longue période d’inflammation sous-clinique et de micronécroses.  Ces conditions créeraient  un environnement favorable à une régulation épigénétique du génome, à la mort cellulaire et  à une prolifération épithéliale subséquente, le tout résultant  en une suppression des défenses immunitaires plutôt qu’à un processus dicté principalement par une croissance cellulaire désordonnée tel que pensé antérieurement.  Conséquemment, le fait d’avoir démontré l’importance d’une association entre la présence d’une inflammation  chronique et le développement des cancers   permet depuis  le début des années 2000  de développer de nouvelles stratégies pour la prévention et le traitement des cancers (27, 28, 29, 30). Un microenvironnement caractérisé par de l’inflammation chronique est souvent associé à  l’hyperméthylation de promoteurs en lien avec des modifications épigénétiques (31).  Les cancers associés à de l’inflammation chronique incluent les cancers du poumon, du sein, de l’oesophage, de l’estomac, du pancréas, du col utérin, de la vessie, de la prostate,  et des cancers colorectaux qui sont parmi les cancers les plus communs et mortels. (32, 33).

Même si on a reconnu que récemment qu’un micro-environnement inflammatoire constitue un élément important dans le développement des cancers, ce  n’est pourtant pas une idée nouvelle.  Dès le début des années 1900,  un médecin allemand, Rudolf Virchow,  avait  déjà fait le lien entre inflammation et cancer, incluant dans cette association  l’athérosclérose, le diabète, l’arthrite, l’obésité, les allergies, et d’ autres maladies chroniques (34).

Si  l’inflammatoire chronique  joue un rôle important dans le développement du cancer, les  mécanismes suivants sont également impliqués :   1)  des  perturbations génétiques telles  l’activation d’oncogènes (gènes favorisant le développement de tumeurs); 2) la répression de gènes suppresseurs de tumeurs; 3)  des mécanismes épigénétiques tels la méthylation de l’ADN se produisant à l’intérieur d’une cellule; 4) des modifications épigénétiques mettant en jeux des histones; 5) l’influence des miRNAs; 6) ainsi que des influences originant de facteurs environnementaux ( 35, 36, 37).

Certains marqueurs de l’inflammation sont utiles pour évaluer le suivi des patients atteints de cancer tels  la  protéine C-réactive (CRP),  l’interleukine-6 (IL-6),  l’interleukine-8 (IL-8) et le facteur de nécrose tumorale « Tumor necrosis factor » (TNF-α).  Ces marqueurs de l’inflammation sont en lien avec  l’inflammation systémique laquelle est associée à la progression de plusieurs types de  cancers. La mesure de ces marqueurs apporte des informations pertinentes concernant le pronostic de la survie et aide à évaluer l’efficacité des traitements (38, 39, 40).

6.  L’épigénétique et les maladies d’inflammation chronique

L’ostéoarthrite,  communément appelée arthrose, est  la maladie d’inflammation chronique  la plus répandue, particulièrement en Occident.  Cette maladie est caractérisée par la dégénérescence et la perte du cartilage articulaire ainsi que par des changements au niveau des ligaments, de la synovie et de l’os sous chondral.  Lorsqu’il y a une prédisposition génétique envers une maladie d’inflammation chronique chez un individu, c’est l’influence des facteurs environnementaux (tels certains aliments, le stress, les produits chimiques, etc) qui vont faire en sorte que la maladie se développera ou non.  La recherche scientifique récente a permis de déterminer que  les caractéristiques génétiques peuvent ne pas être complètement exprimées en raison de modifications épigénétiques  qui se développent au cours de la vie ou qui ont été héritées des parents.   L’étude de l’épigénétique dans le cas de l’arthrose a été facilitée par le fait que le cartilage ne comporte qu’un seul type de cellules appelées chondrocytes. Récemment, on a identifié des  molécules qui peuvent modifier l’expression génétique des  chondrocytes.  Il s’agit de cytokines pro-inflammatoires (IL-1B, TNF-α), qui agissent sur le statut de méthylation de l’ADN des chondrocytes humains; à cela s’ajoutent  des changements subtils au niveau des histones et l’expression anormale de miARNs, tous ces facteurs pouvant jouer  un rôle  dans la pathogénèse de l’arthrose (41).  En résumé, les mécanismes moléculaires qui permettent  que les signaux de l’environnement soient traduits  par des changements dans  l’expression des gènes incluent la méthylation de l’ADN, des modifications post-traductionnelles des histones et des ARNs non codants.  Ainsi,  les caractéristiques épigénétiques  influencées par des facteurs de l’environnement et les caractéristiques génétiques liées aux gènes  interagissent  mutuellement pour réguler l’expression des gènes et la susceptibilité à la maladie (42). Les problèmes de méthylation de l’ADN concernant l’arthrose peuvent dépendre aussi bien d’hypométhylation de gènes cataboliques (dégradation) que d’hyperméthylation de gènes anaboliques (croissance). Ceci démontre bien que  des facteurs environnementaux, en dirigeant certains changements épigénétiques,  peuvent contribuer au risque de développer une maladie par la  modulation qu’ils exercent sur les gènes. Un exemple précis de ce phénomène a été observé dans le cas des métaux lourds (facteur environnemental) qui, en empêchant la méthylation de l’ADN et de la chromatine, ont entraîné une diminution de  la fertilité des mâles (43). Un autre exemple est le rôle de l’acide folique consommé durant la grossesse qui limiterait la pathogénèse des problèmes de reins chez les enfants diabétiques  en agissant au niveau de  l’expression des récepteurs des glycotoxines (RAGEs) (44).

L’importance de la modulation des gènes par des mécanismes épigénétiques dans l’expression de maladies d’inflammation chronique a été mise en évidence dans de nombreuses maladies chroniques à partir de l’études de  jumeaux monozygotes (identiques) (45).  Les taux de concordance pour l’expression des maladies chroniques chez les jumeaux identiques sont généralement passablement  éloignés du 100%.  Ainsi,  les taux de concordance de la présence des maladies suivantes chez des jumeaux génétiquement identiques sont les suivants: polyarthrite rhumatoïde (12 à 15%), lupus érythémateux (25 à 57%), la  thyroïdite d’Hashimoto (38 à 55%), le  diabète de type 1 (13 à 67.7%) (46).  Compte tenu de ces résultats, il est évident que les gènes, qui sont nécessairement identiques chez les jumeaux monozygotes, ne sont responsables qu’en partie du  développement des maladies chroniques.  Les connaissances des mécanismes de l’épigénétique permettent maintenant de mieux comprendre comment les facteurs de l’environnement influencent l’épigénome qui à son tour module l’expression des gènes. De plus, il semble évident que les changements épigénétiques, qui s’accumulent au cours des ans, dus à l’influence de l’environnement,  peuvent jouer un rôle important en modulant les effets délétères ou positifs des gènes.

7.  L’importance des micro-ARNs dans le développement des maladies chroniques

L’importante  découverte des microARNs a révolutionné la biologie cellulaire ainsi que la science médicale.  De nouveaux membres de la famille des miARNs sont découverts tous les jours et des évidences montrent que les miARNs jouent un rôle majeur dans les processus de développement incluant le cycle cellulaire, la prolifération et la différenciation cellulaire, le métabolisme et l’apoptose.  De nombreuses études ont montré un lien entre l’altération de  l’homéostasie (équilibre de fonctionnement) des miARN et le développement de conditions pathologiques telles que le cancer, les maladies neurologiques et psychiatriques, les maladies cardiovasculaires et les maladies d’inflammation chroniques (47).

Le fait que les miARNs soient  fortement exprimés dans les cellules immunitaires régulatrices T (Treg) démontre  qu’ils ont un  rôle important à jouer dans le contrôle de  l’immunité et des  maladies reliées à l’immunité (48).  Des études ont démontré qu’il existe des associations entre les miARNs, les cellules Treg et  les maladies humaines suivantes:  arthrite rhumatoïde, lupus érythemateux, sclérose en plaque, psoriasis, asthme, maladie de Crohn, colite ulcérative, diabète type 1, sporiasis, eczéma et les maladies neurodégénératives telles la maladie d’Alzheimer et de Parkinson (48, 49, 50).

8.  Les glycotoxines (AGEs), les récepteurs RAGEs et les maladies d’inflammation chronique.

Les récepteurs RAGEs sont des molécules clés dans le développement des maladies d’inflammation chronique incluant le cancer.  Chez les animaux en santé, l’expression des RAGEs est très faible dans la majorité des types de cellules et des tissus; à  l’opposé,  leur expression est élevée lorsqu’il y a présence  d’une  maladie d’inflammation chronique (51). L’expression des RAGEs est en lien direct avec l’importance des glycotoxines (advanced glycation end products) qui encrassent les tissus qui se renouvellent lentement.  Les glycotoxines se lient aux RAGEs avec une forte affinité, ce qui a comme effet d’induire une augmentation du  nombre de ces récepteurs et de déclencher  des  cascades  pro-inflammatoires par l’intermédiaire des  cytokines. Ces événements permettent  la transformation d’une réponse pro-inflammatoire transitoire en un état d’inflammation chronique pathophysiologique (52).  L’activation des RAGEs par des niveaux élevés de glycotoxines a été identifiée comme la cause directe d’inflammation chronique et  de complications diabétiques sévères incluant l’accélération de l’athérosclérose,  les complications  cardiovasculaires  et  les  problèmes rénaux (53).   Pour un rappel concernant les glycotoxines et les récepteurs RAGEs lire p. 98-112 de « Comment j’ai vaincu la douleur et l’inflammation chronique par l’alimentation ».

9.  Est-il possible que nous puissions utiliser la science de l’épigénétique pour  le développement d’ une alimentation personnalisée

Des  travaux récents cités précédemment ont montré que des variations épigénétiques induites par des manques, des excès ou une alimentation mal équilibrée interagissent  avec le génome et  peuvent avoir une influence importante sur le risque de développer des maladies chroniques. Suivant la même logique, des  interventions nutritionnelles pourraient également induire des variations épigénétiques susceptibles de corriger des problèmes de santé.

Les acquis suivants permettent d’envisager la possibilité d’utiliser les avancées  de  l’épigénétique dans le but de développer des recommandations nutritionnelles personnalisées  :  I)   Certains aliments peuvent altérer l’épigénome et induire par le fait même des changements cellulaires fonctionnels. II)  La plasticité épigénétique  qui influence l’expression d’un gène se poursuit au-delà du développement précoce. III)   La méthylation de l’ADN  à un endroit spécifique de sa structure,  a pu être  associée à un risque de développer certaines maladies; ce phénomène  a pu être  modifié expérimentalement par des interventions nutritionnelles. IV)  Des informations émergentes montrent que la plasticité épigénétique peut  être induite non seulement durant  la période de développement  précoce, mais également  tout au cours  de la vie.  Ceci est démontré chez des jumeaux identiques qui s’avèrent de plus en plus discordants  pour plusieurs caractéristiques phénotypiques à mesure qu’ils avancent en âge et dépendamment de leur style de vie (45).

En définitive, il y a des évidences croissantes que la nutrition tout au long de la vie modifie l’épigénome et que de telles modifications  sont impliquées dans le développement  de  maladies.  De plus, les processus épigénétiques affectent également la façon dont notre corps utilise les aliments.  De là, l’importance de recommandations  nutritionnelles  personnalisées  dans le but de corriger des « erreurs » épigénétiques et de réduire ainsi le risque de maladies chroniques.  Toutefois,  nos connaissances concernant l’épigénétique nutritionnel  sont encore limitées.  De nouvelles études sont nécessaires pour mieux comprendre l’utilisation des nutriments ou les composés bioactifs des aliments dans le but d’améliorer notre santé et de prévenir les maladies qui découlent de mécanismes épigénétiques modifiables.  En raison de la plasticité des marqueurs épigénétiques et de leurs réponses aux facteurs diététiques, il existe un potentiel de développer  des méthodes d’intervention nutritionnelles personnalisées.

Pour conclure, je ne peux m’empêcher de faire un lien entre la science de  l’épigénétique et les résultats souvent incroyables que les personnes affectées de maladies d’inflammation chronique obtiennent en suivant les règles de l’alimentation  hypotoxique  développée par le Dr Jean Seignalet.  Je pense que cette façon de s’alimenter constitue déjà un premier pas,  qui permet au moins pour le moment, de réduire au silence l’expression de certains épigénomes  « erronés ».  Ces épigénomes « erronés » seraient  la résultante de la consommation d’aliments qui sont mal adaptés à la génétique des personnes affectées par les maladies d’inflammation chronique.  Le  nombre incroyable de témoignages positifs reçus sur mon blogue, démontre bien  l’efficacité de l’alimentation hypotoxique à  mettre en rémission un  large  éventail de maladies d’inflammation chronique qui semblent être en lien avec l’expression de l’épigénome.

Références

1)  Jensen, P.  Transgenerational epigenetic effects on animal behaviour, Prog Biophys Mol Biol. 2013 Jan 28. doi:pii: S0079-6107(13)00002-3,  10.1016/j.pbiomolbio.2013.01..001. [Epub ahead of print]).

2)  Feinberg AP.   Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease. Nature. 447:433-40, 2007.

3)   D.H. Kim, P. Saetrom, O. Snove Jr. et al.  MicroRNA-directed transcriptional gene silencing in mammalian cells,  The Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105: 16230–16235, 2008.

4)   E.H. Bayne, R.C. Allshire,  RNA-directed transcriptional gene silencing in mammals,   Trends in Genetics, 21: 370–373, 2005.

5)  Ahn S, Wang T.  A powerful statistical method for identifying differentially methylated markers in complex diseases,   Pac Symp Biocomput. 2013:69-79;

6)  Ikegami K, Ohgane J, Tanaka S, et al., Interplay between DNA methylation, histone modification and chromatin remodeling in stem cells and during development,  Int J Dev Biol. 53:203-214, 2009;. doi: 10.1387/ijdb.082741ki.

7)  van Kouwenhove M, Kedde M, Agami R. MicroRNA regulation by RNA-binding proteins and its implications for cancer, 11:644-656, 2011.

8)  Huynh JL, Casaccia P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: implications for pathogenesis and treatment,   Lancet Neurol. 12:195-206, 2013

9)  Vrachnis N, Antonakopoulos N, Iliodromiti Z, et al., Impact of maternal diabetes on epigenetic modifications leading to diseases in the offspring. Exp Diabetes Res. 2012;2012:538474. doi: 10.1155/2012/538474. Epub 2012 Nov 22.

10)  R. Kucharski, J. Maleszka, S. Foret et al.  Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation,  Science, 319 : 1827–1830, 2008.

11)   A. Forsdahl,  Are poor living conditions in childhood and adolescence an important risk factor for arteriosclerotic heart disease?  British Journal of Preventive & Social Medicine, 31:  91-95, 1977.

12)   K.M. Godfrey, D.J. Barker,   Fetal programming and adult health, ·  Public Health Nutrition, 4: 611-624, 2001.

13)  R.C. Painter, T.J. Roseboom, O.P. Bleker,   Prenatal exposure to the Dutch famine and disease in later life: an overview,   Reprod Toxicol, 20 :  345-352, 2005.

14)   Yang Z, Huffman SL. Nutrition in pregnancy and early childhood and associations with obesity in developing countries,  Matern Child Nutr. 2013 Jan;9 Suppl 1:105-19. doi: 10.1111/mcn.12010.

15)  Benyshek DC, Martin JF, Johnston CS. A reconsideration of the origins of the type 2 diabetes epidemic among Native Americans and the implications for intervention policy. Med Anthropol, 20:25–64, 2001.

16)  G.C. Curhan, W.C. Willett, E.B. Rimm et al.  Birth weight and adult hypertension, diabetes mellitus, and obesity in US men,  Circulation, 94 : 3246–3250, 1996.

17)  D.R. McCance, D.J. Pettitt, R.L. Hanson et al.  Birth weight and non-insulin dependent diabetes: thrifty genotype, thrifty phenotype, or surviving small baby genotype?  British Medical Journal, 308: 942–945, 1994.

18)  Plagemann A, Harder T, Schellong K, et al., Early postnatal life as a critical time window for determination of long-term metabolic health. Best Pract Res Clin endocrinol Metab. 26 : 641-653,  2012.

19)  Alfaradhi M, Ozanne S,  Developmental programming in response to maternal over-nutrition, Front Genet. 2011;2:27. doi: 10.3389/fgene.2011.00027. Epub 2011 Jun 3.

20)   Licciardi PV, Wong SS, Tang ML, Epigenome targeting by probiotic metabolites.     Gut Pathog. 2010 Dec 21;2(1):24. doi: 10.1186/1757-4749-2-24.

21)  Langhendries JP, Maton P, François A, et al., Implementation of the intestinal micro flora in the early stage and adequate immunity later on,  Arch Pediatr. 2010 Sep;17 Suppl 3:S110-8. doi: 10.1016/S0929-693X(10)70910-6.

22)  Canani RB, Costanzo MD, Leone L, et al., Epigenetic mechanisms elicited by nutrition in early life.  Nutr Res Rev. 24:198-205,  2011.

23)  Wiedmeier JE, Joss-Moore LA, Lane RH, Neu J. Early postnatal nutrition and programming of the preterm neonate,   Nutr Rev.  69:76-82,  2011.

24)  Hanahan D, Weinberg RA,   Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 144: 646-674, 2011.  Review.

25)   Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB,  Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation.. Science,  324:1029-1033, 2009. Review.

26)  Dickens, D. S., Kozielski, R., Leavey, P. J., et al., Cyclooxygenase-2 expression does not correlate with outcome in osteosarcoma or rhabdomyosarcoma. J. Pediatr. Hematol. Oncol,  25: 282–285, 2003.

27)   Lotze, M. T. Future directions for recombinant interleukin-2 in cancer: a chronic inflammatory disorder. Cancer J. Sci. Am. 3:  S106–S108, 1997.

28)  Coussens, L. M. et  Werb, Z. Inflammatory cells and cancer: think different! J. Exp. Med,  193:  F23–F26, 2001.

29)  Daniel, D, Meyer-Morse N, Bergsland EK, et al., Immune enhancement of skin carcinogenesis by CD4+ T cells. J. Exp. Med. 197: 1017–1028, 2003.

30)  Coussens, LM, Werb, Z,  Inflammation and cancer. Nature 420: 860–867, 2002.

31)  Herman, JG, Baylin, SB,  Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N. Engl.J. Med,  349: 2042–2054, 2003

32)  Gloeckler Ries, LA,  Reichman, ME, Lewis, DR, et al.,  Cancer survival and incidence from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. Oncologist 8: 541–552, 2003.

33)  Cabodi S, Taverna D,  Interfering with inflammation: a new strategy to block breast cancer self-renewal and progression?  Breast Cancer Res. 12:(2):305  2010;. doi: 0.1186/bcr2563. Epub 2010 Apr 28..)

34)  Heidland A, Klassen A, Rutkowski P, Bahner U,  The contribution of Rudolf Virchow to the concept of inflammation: what is still of importance?  J Nephrol.  19 Suppl 10:S102-109, 2006.

35)  Hahn WC, Weinberg RA,  Rules for making human tumor cells. N Engl J Med,  347:1593-1603, 2002.

36)  Baylin SB,  DNA methylation and gene silencing in cancer. Nat Clin Pract Oncol, 2 (Suppl 1):S4-S11, 2005.

37)  Bartel DP,  MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell, 136:215-233, 2009.

38)   Shimada H, Nabeya Y, Okazumi S et al., Elevation of preoperative serum C-reactive protein level is related to poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. J. Surg. Oncol, 83: 248–252, 2003.

39)  Pierce BL, Ballard-Barbash R, Bernstein L et al., Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients. J Clin Oncol,  27:3437-3444, 2009.

40)  Saito K, Kihara K,  Role of C-reactive protein in urological cancers: A useful biomarker for predicting outcomes, Int J Urol. 20:161-171, 2013.

41)  Im GI, Choi YJ, Epigenetics in osteoarthritis and its implication for future therapeutics,  Expert Opin Biol Ther. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]

42)  Rakyan VK, Down TA, Balding DJ, Beck S, Epigenome-wide association studies for common human diseases,  Nat Rev Genet. 12 :529-41, 2011.

43)  Lifang Hou, Xiao Zhang, Dong Wang, Andrea Baccarelli, Environmental chemical exposures and human epigenetics, Int J Epidemiol, 41: 79–105, 2012.

44)  Stewart CP, Christian P, Schulze KJ et al., Antenatal micronutrient supplementation reduces metabolic syndrome in 6- to 8-year-old children in rural Nepal,  J Nutr. 2009 139:1575-1581, 2009.

45)  Czyz W, Morahan JM, Ebers GC, Ramagopalan SV, Genetic, environmental and stochastic factors in monozygotic twin discordance with a focus on epigenetic differences,   BMC Med. 2012 Aug 17;10:93. doi: 10.1186/1741-7015-10-93.

46)  Dang MN, Buzzetti, R, Pozzilli P.  Epigenetics in autoimmune disease with focus on type 1 diabetes, Diabetes Metab Res Rev, 29:8-18, 2013.

47)  Ha, TY, MicroRNAs in human diseases : from cancer to cardiovascular diseases, Immune NetW, 11 :134-154, 2011

48)  Ha, TY, MicroRNAs in Human Diseases: From Autoimmune Diseases to Skin, Psychiatric and Neurodegenerative Diseases, Immune Netw,  11: 227–244, 2011.

49)  Dai R, Ahmed SA, MicroRNA, a new paradigm for understanding immunoregulation, inflammation, and autoimmune diseases. Transl Res, 157:163-179, 2011.

50)  Furer V, Greenberg JD, Attur M, The role of microRNA in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases,  Clin Immunol.,136:1-15, 2010.

51)  Fritz G, RAGE: a single receptor fits multiple ligands, Trends Biochem Sciences, 36: 625-632.

52)   Andrassy M, Igwe J, Autschbach F, et al., Posttranslationally Modified Proteins as Mediators of Sustained Intestinal Inflammation, Am J Pathol. 169): 1223–1237, 2006.

53)  Sourris, KC, Harcourt BE,  Penfold SA, Modulation of the Cellular Expression of Circulating Advanced Glycation End-Product Receptors in Type 2 Diabetic Nephropathy, Exp Diabetes Res. 2010; 2010: 974681. Published online 2011 January 5. doi: 10.1155/2010/974681

15 Commentaires

Classé dans Sujets d’intérêt

15 réponses à “Le cancer et les maladies inflammatoires chroniques : avancées scientifiques (génome, épigénome, environnement, inflammation)

  1. sarra

    Bonjour Mme Lagacé,
    en regardant le Journal 24 heures de Montreal aujourd’hui, je suis tombée sur une annonce de la cie de recherches pharmaceutiques Innovaderm (Innovaderm.ca). le titre est : » Y a-t-il un lien entre le psoriasis et les lésions intestinales? -Une videocapsule pour prendre des images de l’intestin peut nous aider à mieux comprendre » Et des participants atteint de psoriasis sont recherchés… Voilà un pas dans la bonne direction, je trouve cela encourageant…
    sarra

  2. J,ai suivie votre regime pendant 1an je mesure 5 p et 7 pouces jai perdu 15livres je suis rendu a 127 livres .je me sens faible et mon morale est tres bas .depuis que j,ai arreter le regime sans produits laitier et le pain je sent mieux et mon aug mente ,je pense ce regime n,est pas fait pour moi,

    • Jacqueline

      Bonjour,

      Il est possible que ce régime ne soit pas fait pour vous. Par contre, je suis certaine que vous avez besoin d’aide. Il serait important que vous consultiez une des nutritionnistes à l’esprit ouvert recommandées sur ce blogue.

  3. François

    Un petit résumé SVP pour ceux qu’une telle littérature pourrait décourager? Merci!

    • Jacqueline

      Vous rendriez service à plusieurs personnes si vous me précisiez les phrases plus difficile à comprendre.

  4. Ann

    Un gros merci pour cet article éclairant !

  5. Bonjour, c’est drôle que vous émettiez ce commentaire aujourd’hui. Je viens de finir il y a quelques minutes une formation de deux jours sur le cancer (formation donnée par Anne Vastel de l’école d’herboristerie Flora Médécina) et on a vu de quoi vous parlez. C’est des plus intéressants et important à savoir.

  6. Dominique

    Chère madame Lagacé, j’ai lu avec intérêt votre article scientifique. Je n’ai pas la prétention d’avoir tout compris, mais les grandes lignes et le résultats sont fort bien exprimés et m’ont fait mieux comprendre en quoi l’environnement (dont l’alimentation) peuvent « passer » dans le bagage génétique d’un individu et, éventuellement, de sa descendance. Ce qui expliquerait peut-être, si on extrapole, la prolifération, chez nos petits, des cas d’allergies, d’obésité, de diabète, de maladie de Chrön, et, si on extrapole encore plus, des cas de déficits d’attention, d’hyperactivité, d’autisme, et autres maladies neurologiques… L’accumulation, de génération en génération, d’un bagage génétique atrophié par un environnement malsain serait peut-être à l’origine du fait que tant de nos jeunes sont touchés… On dirait qu’aujourd’hui, il n’existe pas une famille qui n’ait été confrontée au malheur d’avoir un petit malade…
    Dans un autre ordre d’idées, je suis heureuse que vous parliez d’un programme d’alimentation personnalisé! La justesse de vos propos et leur base scientifique auraient avantage à trouver écho chez les nutritionnistes, diététistes et diététiciennes! C’est une belle opportunité que vous leur suggérez! Espérons qu’ils et elles saisiront l’occasion!

  7. Katia

    Merci Mme Lagacé pour cette revue d’information récentes sur les mécanismes des maladies à caractère inflammatoire. Dr Seignalet dans son livre « L’alimentation, la 3e médecine » avouait bien que sa compréhension des mécanismes réels était limitée. Malgré cela, par son approche globale, il a réussi à proposer une hypothèse alimentaire qui s’est avérée souvent fructueuse, selon ses données et observations. Il faut donc accueillir ces nouvelles bases comme étant les premières lueurs des mécanismes en causes dans de nombreuses maladies.

    En 2005, moi et mon conjoint nous étions procuré le livre du Dr Béliveau « Les aliments contre le cancer » qui faisait état que les facteurs environnementaux (dans ce cas l’alimentation et le mode de vie) étaient les principaux responsables du développement des cancers. Le mécanisme inflammatoire du cancer est aussi très bien décrit dans le livre. J’invite d’ailleurs les visiteurs de votre site à parcourir ce livre ainsi que le suivant « Cuisiner avec les aliments contre le cancer », si ce n’est que pour le 1er tiers théorique du livre qui se veut un EXCELLENT complément au premier et surtout, pour le chapitre sur l’obésité. Ces lectures sont agréablement complémentées et corroborées par les livres du Dr. Seignalet et les vôtres, bien entendu.

    Si mon parcours fut d’abord très imprégné des livres du Dr Béliveau au milieu des années 2000, l’apport considérable de l’alimentation Seignalet lors de la venue de ma 1ere crise de SPA à l’été 2012 ne peut être ignorée. C’est avec tristesse que j’ai essuyé un rebut catégorique de l’interniste qui m’a suivi sans pour autant modifier mon approche.

    L’ouverture d’esprit face à ces nouvelles approche est une qualité importante chez les malades qui se doit de s’étendre au corps médical. Quoi qu’il en soit, quand on arrive à se débarasser des médicaments qui ont de nombreux effets secondaires au profit d’une meilleure alimentation (donc d’une meilleure qualité de vie à court et long terme), on ne peut que se proclamer gagnant sur toute la ligne. Dans mon cas, cette approche fut volontaire et sans encadrement (mis à part les lectures que je me suis proposées de manière autonome, dont les livres cités plus haut)

    J’offre mes félicitations aux précurseurs, aux malades et à leur contribution et au corps médical qui aura ouvert son esprit à ces nouvelles hypothèses devant ces résultats surprenants.

  8. alcide boudreault

    EST-CE À DIRE QUE LA THÉORIE DE DARWIN EST FAUSSÉE? MERCI ALCIDE DE SAGUENAY

    • Jacqueline

      D’après les derniers travaux sur l’épigénétique, cela suggère fortement que la théorie de Darwin est incomplète et néglige l’influence directe de l’environnement comme force de changement. À l’époque de Darwin, les connaissances sur l’épigénome étaient nulles.

  9. Roxane Vezina

    Bonjour madame Lagacé,
    Je suis assidument vos travaux et je trouve que vous contribuez grandement à faire connaître les dernières avancées scientifiques pouvant aider les gens à trouver des pistes réelles pour améliorer la santé.
    Je constate l’étendue des références de votre article et apprécie la profondeur des travaux d’études et de vulgarisation que vous poursuivez. Merci de les partager. Pour ma part, je m’intéresse aussi aux travaux du Dr Bruce Lipton sur l’épigénétique.
    Hier, j’ai vu une vidéo de Thomas Seyfried, Ph.D. (Targeting Energy Metabolism in Brain Cancer) fort intéressante révélant des informations très importantes sur le cancer en date de janvier 2013 (travaux sur mitochondries).
    En voici le lien sur YouTube: http://www.youtube.com/watch?v=sBjnWfT8HbQ&list=PL7YKya_R1ROsVwgUXAPbTwhvdrhGg9NCd&index=1
    Merci encore et au plaisir de garder contact,
    Roxane Vézina, ing.
    Éducatrice santé, diplômée des Instituts Hippocrate et Ann Wigmore

  10. Judith

    En passant, très intéressant et merci de mettre dans votre contenu des articles scientifiques, pas mal utile pour vendre votre théorie à nos médecin!!!

  11. Judith

    Si jamais par vos recherches sur l’épigénétique nutritionnel, vous en veniez à rechercher des volontaires pour des test personnalisés de réactions alimentaires , je me porte volontaire!! Malgré le fait que je suive le régime hypotoxique ( je m’en porte bcp mieux , merci! Et j’en parle à qui veut bien m’entendre) et que j ‘ aie passé 2 tests d’intolérences alimentaires il n’y a pas une journée où je n’ai pas des espèces de  » piqures d’insectes » qui apparaissent sur mon visages et qui piquent pendant 7 à 10 jours…. Cependant je n’ai pratiquement plus de douleurs inflammatoires aux articulations , seulement des raideurs…. Cela veux dire qu’il y a encore , malgré le fait que j’aie éliminé bcp de choses de mon alimentation , des aliments que je ne tolère pas et ça peut être aussi banal qu’une épice … Et ça devient difficile quand on réagit à bcp de choses de les identifier d’où l’importance d’avoir une approche personnalisée pour sauver du temps et sauver notre peau!!!

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